Ilmu-Ilmu Biologi

Menghentikan Proses Penuaan, Bisakah?

Proses penuaan adalah penyebab utama kelemahan fisik pada manusia. Penyakit yang dapat terjadi karena proses ini contohnya adalah gangguan jantung, kanker dan Alzheimer. Tinginya tingkat mortalitas dan morbiditas dari penyakit tersebut menyebabkan menyebabkan terapi anti-aging (anti-penuaan) semakin diperlukan. Dewasa ini, peneliti dari Salk Institute telah mengembangkan terapi genetik CRISPR/Cas9 untuk membantu memperlambat proses penuaan.

Adalah sindrom progeria, yang digunakan peneliti untuk menguji terapi genetik ini. Sindrom progeria merupakan kelainan genetik langka yang dapat mengenai hewan dan manusia. Kelainan ini ditandai dengan adanya percepatan penuaan, degenerasi fungsi berbagai organ hingga memendeknya usia hidup.

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) adalah tipe progeria yang paling berbahaya karena terjadi pada usia awal kehidupan, proses penuaannya lebih cepat dan pasti berakhir pada kematian. Sindrom ini dapat didagnosis segera pada awal kehidupan dan umumnya menyebabkan kematian pada 14-15 tahun. Hingga saat ini belum ada terapi yang dapat menyembuhkan penyakit ini.

Ini adalah Sam Berns, salah satu penyandang progeria yang sangat inspiratif. Di tengah keterbatasannya, ia tetap membagikan semanagt hidupnya. Kisahnya dapat ditonton pada TEDx Mid Atlantic.

Pada awal kelahirannya, progeria akan tampak seperti anak pada umumnya. Namun, pada dua tahun pertama kehidupan mulai memunculkan gejala gagal tumbuh, kehilangan lemak tubuh, kerontokan rambut, kulit mengeriput, kekakuan sendi, aterosklerosis yang menyeluruh, gangguan jantung, bahkan stroke.

Secara molekuler, HGPS memiliki masalah karena adanya mutasi gen LMNA yang mengkode lamin A.  Lamina A merupakan komponen mayor dari protein yang menyusun membran nukelus sel. Mutasi LMNA inimenyebabkan terjadinya kesalahan pemotongan mRNA dari LMNA sehingga menghasilkan protein mutan lamin A yang disebut progerin. Kemunculan progerin ini menganggu proses sel pentin; seperti proses sinyal sel, ketidak stabilan genom, dan mengubah jalur-jalur sinyal sel. Perubahan-perubahan ini menyebabkan gangguan pada pengaturan pendewasaan sel yang berakhir pada penuaan dini pada sel.

CRISPR-Cas9 ini dirancang untuk menurunkan jumlah progerin tanpa menganggu jenis lamin lainnya. Dengan menitipkan gRNA (guide RNA; RNA yang sudah didesain untuk mereduksi target) pada adeno-associated virus (AAV), terapi ini didistribusikan melalui injeksi di vena wajah tikus progeria. Di dalam terapi itu juga ‘dititipkan’ mCherry reporter, yang fungsinya untuk mengecek jaringan yang dicapai oleh obat ini.


Uji ini menggunakan 4 tikus dengan jenis yang sama. Dua tikus mengalami HGPS dan dua tikus lainnya normal. Tikus 1 merupakan tikus kontrol yang diberikan terapi placebo (tidak memiliki efek), tikus 2 merupakan tikus progeria yang diberi terapi gen, tikus 3 merupakan tikus progeria yang diberi terapi placebo, dan tikus 4 merupakan tikus kontrol yang tidak diberi terapi.
Gambar 1 merupakan kelenjar lambung pada tikus progeria yang diterapi gen, sementara gambar 2 pada tikus progeria non terapi gen. Gambar 3 merupakan lapisan kulit histologis pada tikus progeria dengan terapi gen, sementara gambar 4 pada tikus progeria non terapi gen.

Dua bulan setelah uji terapi, tikus progeria yang diberi terapi gen menjadi lebih kuat, aktif, serta mengalami peningkatan berat badan dibandingkan dengan tikus progeria tanpa terapi gen. Dari segi perubahan organ dalam kulit dan lambungnya, tikus progeria dengan terapi memiliki kelenjar lambung yang lebih sehat. Hal ini ditunjukkan dengan jumlah sel parietal yang sebanding dengan tikus non-progeria. Terapi gen ternyata juga mampu mencegah penipisan sel epidermis dan kehilangan lemak dermis; dua ciri kunci pada penuaan kulit.

Oleh karena kematian utama pasien dengan HGPS adalah ganguan kardiovaksular, maka peneliti menganalisis pembuluh aorta dan denyut jantung tikus. Terapi gen ini juga mampu mencegah degenerasi dari sel otot polos aorta sehingga dapat bekerja sebaik tikus non-progeria. Selain itu, terapi ini juga mencegah terjadinya bradikardia (penurunan denyut nadi yang abnormal); dua gejala ini merupakan gejala utama yang gangguan jantung yang ditemukan pada progeria dan usia tua.

Sistem muskuloskeletal juga menjadi salah sistem mayor yang mengalami gangguan pada proses penuaan dan HGPS, karena sangat mempengaruhi kualitas hidup. Dengan melakukan uji cengkraman, diperoleh bahwa tikus progeria yang diterapi gen memiliki cengkraman yang lebih kuat daripada yang tidak. Lebih jelas lagi, tikus ini juga menunjukkan vitalitasnya dengan mampu bertahan dengan waktu yang mirip dengan tikus normal pada aktivitas lari di roda putar.

Secara umum, tikus dengan progeria yang diberikan terapi gen ini dapat melakukan aktivitas menyerupai tikus normal, namun sayangnya usia hidupnya hanya bertambah 25% dari tikus progeria tanpa terapi. Sebelum kematiannya, tikus ini tidak menunjukkan penurunan fungsi tubuh yang progresif seperti tikus progeria lainnya. Hanya saja, perubahannya begitu mendadak (akut); terjadi penurunan berat badan, perut yang menggembung, kesulitan pembuangan dan berakhir pada kematian.

Peneliti menilai, kematian ini terjadi karena adanya kegagalan gen sistem saraf di usus besar (colon) yang belum bisa diedit dalam terapi ini. Meskipun masih belum berhasil menyembuhkan sindrom progeria secara penuh, namun data penelitian ini telah berhasil menunjukkan harapan bahwa CRISPR-Cas9-dengan target progerin ini dapat meningkatkan kualitas hidup dan memperpanjang usia harapan hidup. Terapi ini tentu masih perlu diperbaiki, dan perlu dilakukan uji coba berulang kali hingga mencapai tahap uji klinis manusia.


Sumber:
Ergin Beyret, Hsin-Kai Liao, Mako Yamamoto, Reyna Hernandez-Benitez, Yunpeng Fu, Galina Erikson, Pradeep Reddy, Juan Carlos Izpisua Belmonte. Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nature Medicine, 2019

1 reply »

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s